Epigenética para dummies. Consideraciones previas

Antes que nada aclaro que la dummy soy yo.

Para comenzar usaré una metáfora que he leído en muchas ocasiones y que creo que es la más útil en este momento, aunque cuando hable de cómo está empaquetado el ADN en las células será mejor compararlo con el origami, dado que las famosas hñelices de ADN están muy plegadas dentro del nñucleo de las células.

Seguro que habeis visto comparar los genes de un organismo con un texto en que está la memoria del mismo, su libro de recetas de cocina metabólica, y a la epigenética con los signos de puntuación y acentuación de ese texto. Es decir que las marcas epigenéticas vienen a reducir la actuación de algunos genes, o de una secuencia dada, y pueden a su vez hacer que otro gen funcione a tope (no cambian para nada el texto, el ADN o genoma, pero sí la forma de lectura y procesado del mismo).

Pensar en epigenética como en marcas epigenéticas es bastante efectivo, y lo asemeja en cierta manera a la forma de pensar en los genes (como unidades discretas, separadas entre si. Esto no es cierto pero es útil en este momento). Las marcas epigenéticas serían grupos metilos (CH3-) que se añaden a algún gen y también diversas modificaciones de la cromatina (una estructura de proteínas que es una especie de andamiaje sobre el que está insertado el ADN -a modo de un arbusto entrelazado con una valla de jardín- en el núcleo e la célula). Estas marcas, como sabes, hacen que determinados genes sean menos accesibles a las proteínas que los leen y codifican para formar proteínas u otros compuestos.

Pues bien, antes de continuar quiero comentar una de las cosas que más me ha desconcertado de esto de la epigenética después de leer unos cuantos trabajos científicos, artículos y ver videos sobre esta materia. A día de hoy se sabe que los mamíferos, ¡y por supuesto los humanos! (todavía me tropiezo con gente que niega que los humanos seamos animales, así está el nivel...), nacemos con forma -y no como una masa de células indiferenciada- gracias a que durante nuestra gestación ha actuado la epigenética además de la genética. Pero a la vez se afirma que se han encontrado pocos casos demostrados de transmisión de marcas epigenéticas entre generacioesn, y que en humanos no hay ningún caso demostrado. O sea, que la epigenética se hereda, pero no se ha demostrado que las marcas epigenéticas se hereden en humanos. Una contradicción bastante bestial. El origen de esta contradicción está en que se descarta lo que se sabe a ciencia cierta, que la epigenética actúa durante la gestación y es fundamental para que un óvulo se desarrolle a un ser multicelular dado; y se quiere demostrar la herencia de marcas epigenéticas centrándose únicamente en las que se sabe que adquiere un animal o una planta a lo largo de su vida, y transmite a su descendientes. Parece que los ivestigadores que trabajan en embriología -quedan pocos de estos- se oponen a este enfoque que deja fuera lo más espectacular e importante, y que a su vez los genetistas son los que más se centran en esta visión estrecha de la epigenética y su herencia.

Me gustaría que todo lo que estoy contando fuera más claro y resumido, con conclusiones más rápidas y rotundas, pero no puede ser porque es como si hubiera dos escuelas de pensamiento que no se dan cuenta hasta qué punto se contradicen entre sí. La de los investigadores médicos, sobre todo del cáncer, y la de los genetistas.

Los investigadores del cáncer, como Manel Esteller tienen una visión más pragmática del asunto. Según su punto de vista la epigenética se hereda (un ser humano nace con un molntón de epigenética que es propia de la especie, de su sexo, y de su población. en este asunto entro en otro mail si aguantas tanto rollo :)), y que me parece muy lógica porque si naces con ella, y si la necesitas para pasar de cigoto a embrión y de ahí a feto, para mi está claro que heredamos epigenética, y que la herencia de la misma es posible. Manel Esteller es el autor de No soy mis genes, que me he leído este verano. Es interesante pero me parece muy lioso. Volviendo a esta visión de la epigenética no hay que andarse con tantos remlgos haciendo experimentos muy meditados con ratones de laboratorio para demostrar lo que esta demostrado, y van más al desarrollo de fármacos epigenéticos. Dan por hecho que el medioambiente influye en el genoma y que esto lo puedes pasar a tus descendientes. En el libro de Esteller me he tropezado con un par de párrafos en los que afirmaba que si un carácter dado es útil durante un número limitado de generaciones se transmite epigenéticamente, y si lo es por más tiempo, genéticamente (nada de esto está probado, pero ellos ya han asumido esto).

La otra escuela de pensamiento es la de los epigenéticos que intentan establecer las causas de la epigenética y la transmisión de marcas epigenéticas. Estos intentan determinar cuando un carácter es completamente debido a la acción de una marca epigenética y hacen experimentos muy criticados para ver cuándo se transmite esa marca epigenética. Se olvidan de la embriogénesis no sé muy bien por qué, pero sospecho que al ser un proceso tan complejo en el que es difícil delimitar la separación entre genes y epigenética no les parece práctico meterse en estos asuntos. Así que se limitan a unos cuantos caracteres que se han visto en el laboratorio.

Creo que ambas escuelas cometen sus excesos, unos por ser tan entusiastas con la transmisión epigenética que casi parecen divulgadores de la new age, todo les parece epigenético y modificable; y los otros por descartar lo más obvio e importante para cualquier especie, lo que ayuda a cualquier organismo para nacer sano.

Lo digo porque cuando leamos cualquier artículo sobre epigenética y recordemos artículos que hayas leído antes, puedes ver que hay muchas contradicciones, y ello se debe al enfoque que se le quiera dar al asunto. Ojalá que los divulgadores se molestaran en explicar qué cosas han asumido a la hora de escribir que la epigenética se hereda o no, pero no lo hacen. Para mi ha sido bastante complicado llegar a entender no sólo que hay contradicciones sino por qué se producen.

Yo intento asumir el enfoque menos entusiasta porque es más útil para ver cómo se puede transmitir estas marcas epigenéticas de padres a hijos. Pero a la hora de ver cómo actúa la epigenética en un organismo es mucho más interesante el otro enfoque. Y de verdad que si te cansas de esto lo puedo entender  :D.

También creo que es importante hablar del reto que suponen los mamíferos a la transmisión de marcas epigenéticas, porque en las discusiones que se publican muchas veces aparecen estos conceptos mencionados. Los mamíferos sufrimos dos procesos de borrado de las marcas epigenéticas de nuestros padres antes de nacer, la primera es durante la formación de los gametos que darán lugar a nuestro cigoto (el óvulo y el espermatozoide) y la segunda durante las primeras horas/días de nuestro desarrollo embrionario. El primer borrado es increíblemente temprano, sobre todo en las hembras, porque una hembra mamífera nace con las células que darán lugar a los óvulos ya diferenciadas, el proceso de maduración ha comenzado y está suspendido hasta la pubertad. En los machos el proceso de maduración comienza en la pubertad. (Por ejemplo este trabajo está basado en este borrado: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3268583/)

Un gráfico sobre las etapas de maduración de los gametos (los gametos son el óulo y el espermatozoide). Cuando nace una niña la célula que dará lugar a los óvulos ya ha comenzado a dividirse. Imagen tomada del blog biología para todos: http://biologia-para-todos-rig.blogspot.com.es/2012/07/espermatogenesis-y-ovogenesis-en-humanos.html

A pesar de ello, (y aunque puede ser un poco lioso ahora introducir este nuevo dato), los gametos (óvulo y espermatozoide) tienen marcas epigenéticas que son necesarias para el desarrollo de nuevo cigoto (se sabe por experimentos en los que se transfería el núcleo de dos óvulos o dos espermatozoides a un cigoto de ratón enucleado, y no se desarrollaba. Estos experimentos se realizaron en los años 80). Quiero mencionar esto ahora porque igual adelante me contradigo y hablo del borrado y después de las marcas del óvulo, y quedaría todavía más incompresible el asunto).

Entonces, hoy en día demostrar que un carácter es epigenético es complicado, los genetistas tienen el punto de mira puesto en los experimentos y trabajos que se publican al respecto, y a menudo repiten el experimento en condiciones distintas para demostrar que no es válido. Para que un carácter se "demuestre" que es epigenético y que se transmite a las generaciones posteriores tiene que pasar un análisis crítico bastante estricto, y es por eso que he querido centrarme en el gen amarillo agutí viable de ratón, que se sabe que se modifica epigenéticamente y que las marcas epigenéticas se transmiten por vía materna.

El gen agouti o agutí es un gen relacionado con la pigmentación de la piel o pelaje de los mamíferos (los humanos también tenemos este gen). Es decir que no es el único que produce la prigmentación, hay otros relacionados con este proceso, como los que inducen albinismo local que provocan manchas blancas en perros y gatos por ejemplo, pero el agutí tiene una característica muy especial y es que está relacionado con la obesidad en ratones. A partir de aquí me centraré en los ratones, que es donde se ha estudiado bien lo que pasa con los fallos del gen agutí.

Cuando falla el gen agutí se bloquea en los melanocitos de la piel los receptores de una hormona relacionada con la pigmentación, la MSH, lo cual lleva a que estos melanocitos generen pelo amarillo. En consecuencia los ratones son amarillo canario y muy monos.

Pero la msh también actúa en el hipotálamo produciendo bajada del apetito en determinadas circunstancias como cuando has comido bien, y durante la excitación sexual (con la que también está relacionada, es un link más largo que un día sin pan de la wikipedia, pero lo pongo sólo como indicativo de lo complejísimo que es todo esto). En consecuencia los ratones con el gen agutí defectuoso tienen menos receptividad a estas señales de hartazgo de comer en el hipotálamo, tienen tendencia a comer sin parar, a la diabetes tipo I, a la obesidad, y a desarrollar ciertos tumores o leucemia. en resúmen, tener el gen agutí averiado provoca que los ratones nazcan amarillos y monísimos pero es muy mala noticia para ellos, porque tienden a morir pronto y mal de las consecuencas de su descontrol del apetito.

Bien, sigamos, el gen agutí amarillo viable es una mutación del gen agutí, no un gen distinto, a pesar de que se le llame con un nombre especial. El gen agutí amarillo es tan malo que si un ratón tiene dos copias del mismo muere antes o poco después de su nacimiento:
 

https://en.wikipedia.org/wiki/Lethal_allele

Así que los ratones amarillos que venos son ratones con una copia buena y otra mala, heterocigóticos para el gen agutí. Y hasta aquí lo que tiene que ver con la genética. 

Está claro que el gen agutía amarillo es un gen que ningún ratón quiere que actúe. Es parte de eso que los esudiosos de la epigenética llaman epi-alelos metaestables (un alelo es cada una de las dos copias de un gen que tenemos); los denominan metaestables porque son suceptibles a expresarse de forma diferente en individuos genéticamente idénticos en función de la regulación epigenética (al decirles epilalelos quieren remarcar esto más). De momento el concepto de alelos metaestables lo dejo aquí.

Los ratones de laboratorio son prácticamente idénticos genéticamente (no tengo ni idea de cómo lo logran, pero vamos que es como un producto garantizado, partimos de la base de ratones genéticamente idénticos). Pues bien, si durante un periodo de la gestación de los ratones con una copia agutía amarillo (el malo) el embrión ha tenido acceso a folatos, nace con esa copia metilada (se le añaden grupos CH3-) y silenciada epigenéticamente, el ratón nace marrón y se le llama falso agutí (es agutí amarillo pero parece agutí normal). Es decir que tiene la misma genética que otro ratón amarillo que no ha tenido acceso a esos folatos durante su gestación. 

https://www.researchgate.net/figure/47620749_fig2_Fig-2-DNA-methylation-changes-at-the-Agouti-locus-in-the-viable-yellow-agouti-A-vy

Esto se puede complicar un poco más, porque si el acceso a esos folatos se produce en un momento muy tardío de gastrulación del embrión, unas células generarán pigmento normal y otras anarillo dando lugar al patrón "moteado" del gen agutí. Lo interesante es que tanto el amarillo, como el moteado, como el marrón falso agutí tienen la misma genética. (Esta es una foto que muestra ratones de las tres clases, dos con patrón moteado.

Hasta ahí es sencillo, si el ratón tiene acceso a deterninados alimentos -a través de la madre- durante su gestación, silencia el gen malo, lo cual es muy bueno para él.