Cuando se habla de epigenética todo el mundo suele acudir a metáforas, tales como los signos de puntuación en un libro, el sistema de almacenamiento en una biblioteca…
Para mi la mejor metáfora es la de numerosísimas termitas obreras trabajando alrededor de la inmensa termita reina. La molécula de ADN es enorme, está comprimida, retorcida y enrollada sobre sí misma. Durante toda la vida de la célula otras bulliciosas moléculas, que serían las obreras en mi analogía, acceden a la misma, la empaquetan o desempaquetan, la leen, la copian, etc.
Tal vez sería mejor para todos no separar tanto nuestra idea de epigenética de la genética, como estuvo en un principio, y admitir que en nuestro material genético (en sentido amplio) hay lugar para “escuchar al medio ambiente”. Así nos sería más sencillo entender esto.
Vámonos por un momento a inicios de los años 40 (siglo xx) cuando muchas de las ideas que tenemos hoy en día sobre genética comenzaban a cristalizar. No se conocía la estructura del ADN—que se describió en 1953—pero sí se sabía que la herencia biológica se transmitía por esa molécula a través de unas unidades, teóricas en ese momento, denominadas genes. Estamos en un tiempo en el que falta poco para que se escriba la definición más generalizada de gen (“un gen, una proteína”, Beadle y Tatum), pero en el que ya se considera inválida la teoría de Lamarck (herencia de caracteres adquiridos) debido a una serie de observaciones que se consideran refrendadas por los experimentos de Weismann de finales del siglo xix
, este Weismann les sonará a muchos por el concepto “barrera de Weismann” que se refiere a la separación entre las líneas de células somáticas y reproductivas de un ser.
Se creía que descifrando la estructura del ADN se iba a comprender todo, que la biología iba a poder ser predictiva como lo son la química y la física…y nos llevamos una gran sorpresa.
Es decir en este periodo la genética era algo novedoso y excitante que se creía que iba a explicar todo acerca de la herencia y la evolución.
También se continuaba con la tradición de trabajo del finales del siglo xix de estudiar el desarrollo de los embriones, y ya se entendía que todas las células de un ser heredan el mismo material genético pero no lo expresan igual. Durante el desarrollo de ese ser lo patrones de expresión cambian, de forma que una célula que generará melanina “apaga” su posibilidad potencial de generar oxitocina o cortisol y “enciende” la de generar esa melanina. Uno de estos embriólogos, un investigador muy intuitivo, Waddington, introdujo el término “epigenética” para referirse a esos procesos de apagado y encendido de los genes que alteraban la expresión de las células a pesar de tener el mismo genoma. Waddington junto con otros embriólogos hicieron observaciones extraordinarias en sus experimentos con Drosophila melanogaster (la mosca del vinagre), que el ambiente inducía cambios en el desarrollo de las larvas
…y ahí tenemos el inicio de una de las ideas más poderosas y uno de los vericuetos más enredosos de la biología de los últimos 100 años. Waddington pensó que se podían producir cambios rápidos entre distintas generaciones de individuos debido a estos cambios epigenéticos, que en ese entonces se entendía que eran debidos a la acción de otros genes, aunque es muy importante señalar que Waddington no dio una explicación molecular de estos cambios.
Se inició el estudio de los patrones que configuraban esos cambios dando lugar a una disciplina conocida como “regulación de la expresión génica”.
Y hasta ahí todo hubiera sido interesante pero no polémico, sin embargo en los años 80 varios investigadores moleculares quisieron dejar claro que algunos de esos cambios que apagaban y encendían genes, y que podían verse influidos por el ambiente…no estaban controlados por el ADN (es decir, por la secuencia básica del ADN) sino por otro mecanismos moleculares. Robin Holliday, un investigador del envejecimiento fue uno de estos “protestantes” moleculares y acuñó varias definiciones de epigenética. Hoy en día la más frecuente es lade Wu y Morris que es un refrito de dos usadas por Holliday.
Robin Hollyday.
Epigenética es “el estudio en cambios de la función de los genes que son heredables mitótica o meióticamente y que no conllevan un cambio en la secuencia de ADN”.
En esta gran respuesta de Daniel Rytel se dan más detalles sobre la historia de nuestro cambio del concepto de epigenética.
Esta larga introducción a lo que significa epigenética me parece muy importante para dar una idea de que no todo el mundo habla de lo mismo cuando habla de epigenética, y también para explicar parte de los interminables debates entre genetistas y epigenetistas (en muchos casos los genetistas aducen que no se ha descartado todavía que algunos efectos “epigenéticos” sean debidos a algún mecanismo genético poco conocido, y en todo caso la epigenética vino a pisar el terreno del estudio de la expresión genética, para bien y para mal).
De acuerdo, ahora volvemos a nuestro tiempo y acordamos que en biología molecular, genética, evolutiva y medicina se usa la definición de Adam y Wu (y de Holliday), para entender cómo funciona tenemos que entender qué moléculas actúan “apagando y encendiendo” genes y cómo lo hacen.
Pues bien, a esas moléculas se les denomina “marcas epigenéticas” y actúan de diferentes maneras. Se han descrito unas 20 marcas epigenéticas (en todos los organismos que se han investigado). En este artículo de wikipedia se habla de cómo actúan estos mecanismos. Los más frecuentes en mamíferos son la metilación del ADN, las modificaciones en las histonas y las alteraciones en la cromatina. En esta excelente respuesta de David Valle se explica cómo operan estos mecanismos, y me parece muy importante destacar que a pesar de que está muy generalizado hablar de la epigenética en su vertiente “represora” (apagado de genes), también puede muy bien “potenciar” (encender al máximo) determinados genes, como explican muy bien en las respuestas a esta pregunta (In which cases, if any, do epigenetic marks act as promoters and not inhibitors of some gene activity? Are there examples in mammals?) Antonio Carusillo y Jeff Hammerbacher.
También hay que decir que en función de cómo se entienda lo de no alterar la secuencia de ADN, más o menos mecanismos se podrían entender como epigenéticos (de acuerdo con la definición de Wu y Morris). Esto ya lo explicó el mismo Robin Holliday en su escrito “Epigenetics come of age in the 21th century”.
Y que, a pesar de la impresión que tiene la gente de que se conocen todos los mecanismos celulares, no tenemos mucha idea de cómo se replican las marcas epigenéticas en las histonas durante el proceso de mitosis (división celular normal). De nuevo Antonio Carusillo lo explica, Antonio Carusillo's answer to How is epigenetic modification copied during DNA replication?
Tenemos mucho que comprender sobre cómo actúa molecularmente la epigenética, se trata de algo todavía mucho más complejo que la genética y mucho más sutil, pero si esto ya es difícil de entender… la herencia de la epigenética es el colmo.
Antes de hablar de herencia de marcas epigenéticas vuelvo a las polémicas entre genetistas y epigenetistas, y a la barrera de Weismann (entendiéndola como separación entre líneas somática y germinales).
En esto de la herencia los divulgadores se han apresurado a atar el carro delante del caballo y asegurar que no es posible en mamíferos por la dichosa barrera de Weissmann.
Esto forma parte de una reacción contra la prodigalidad con la que se ha usado el término de epigenética durante la primera década del siglo XXI, pero lo cierto es que no es una crítica bien fundamentada. Antes de decir que algo es imposible hay que demostrar que lo es.
Se acepta desde los años 70 que en mamíferos se heredan dos tipos de marcas genéticas, las referentes al imprinting de unos cuantos genes, y el silenciamiento del cromosoma X en las hembras. Se sabe que estas marcas pasan entre generaciones no por mecanismos genéticos, sino de otra forma que no se alcanza a comprender bien.
También se sabe que en mamíferos existe una doble instancia de borrado de marcas epigenéticas, una durante la formación de los gametos y otra recién formado el nuevo embrión.
Esto de la formación de gametos o gametogénesis es especialmente complejo en el caso de las hembras, porque la diferenciación de las células que darán lugar a los óvulos comienza antes del nacimiento de la hembra (¿En qué estado de la meiosis quedan los futuros óvulos en las hembras de mamífero justo en el nacimiento?). Así que una de las pegas que se ponen más a menudo a los estudios de herencia epigenética en mamíferos en los que intervienen hembras que pasan las marcas a su descendencia es que posiblemente estas marcas se deben al efecto del útero. Por este motivo se suele exigir que haya transmisión de marcas entre 3 generaciones en el caso de las hembras, y de dos en el caso de los machos. Esto también es el motivo de que muchos estudios de herencia epigenética se hagan con machos, para evitar esta objeción.
Este gráfico explica muy bien la pega que se le pone a reconocer transmisión de marcas epigenéticas en mujeres (y hembras mamíferas en general).
Pues bien, como he dicho antes incluso los más reacios a reconocer la transmisión de marcas epigenéticas en mamíferos reconocen que hay casos en que sí que pasan. Y que no sabemos bien cómo pasan (respuestas de David Valle y Leandro Ortega a En la herencia epigenética en mamíferos, ¿cómo sobrepasan las marcas epigenéticas el doble borrado en la gametogénesis y durante la embriogénesis?¿Se transmiten como tales marcas o mediante otros mecanismos biomoleculares?
De momento esto es lo que sabemos, pero suponemos mucho más, que hay mucha más transmisión de marcas epigenéticas en mamíferos: Lamarck rises from his grave: parental environment-induced epigenetic inheritance in model organisms and humans.
Para entender más sobre epigenética:
The paternal hidden agenda: Epigenetic inheritance through sperm chromatin.
The Gene: An Intimate History eBook: Siddhartha Mukherjee: Kindle Store
Y si te interesa esto de la epigenética y la evolución:
On epigenetics: we need both Darwin’s and Lamarck’s theories – Michael Skinner | Aeon Essays
Por supuesto hay mucho debate en torno a estos puntos de vista, pero es que no hay nada referente a la herencia epigenética que no genere encendidas discusiones. Así es y así tenemos que encajarlo.
Sé que es una respuesta larga y árida, pero cualquier simplificación que he intentado hacer me ha parecido que era fraudulenta, que no explicaba cuál es el estado actual de esto que tanto debate genera.
Cualquiera de las personas que ha respondido a las preguntas de Quora que he referenciado, excepto yo que estoy en una, merece seguimiento se te interesa este campo.
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