Marcas epigenéticas que heredamos

 Esto lo escribí gracias al libro de Mane Esteller "No soy mi ADN"

El asunto es que llegué a la epigenética buscando los fallos de la síntesis neodarwinista, pero después, gracias a leer sobre las investigaciones y avatares de esta "rama adoptiva de la genética" empecé a interesarme por las dificultades del mundo de la investigación. 

Estos posts son un intento de exponer lo que me encontré:

 "Abandonad toda esperanza", como en el cartel del Infierno de Dante, cada disciplina humana ha desarrollado su propia llamada de aviso sobre que se emprende el camino del fracaso al traspasar ciertas fronteras. Con Lmarck, el aviso es la imagen del cuello de la jirafa. ¿Pero hay que abandonar toda esperanza con Lamarck? Yo estoy convencida de que no, de que durante muchos años la biología teórica se ha empeñado en no querer mirar, por no querer ver.

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 Imagen del trabajo de Researchgate

Sí, es incuestionable que hay unos cuántos tipos de marcas epigenéticas que son heredables entre distintas generaciones, además de serlo entre distintas células del mismo organismo multicelular.

Lo fácil sería explicar que la evolución es un concepto que se aplica a todos los seres vivos y recordar que se ha demostrado la importancia de la transmisión epigenética de caracteres en plantas. Y en unos cuantos animales como la drosophila y el famoso gusano del genoma reducido el Caernohabditis elegans.

Pero no, nuestro concepto de la evolución es terriblemente mamíferocéntrico y por lo tanto horriblemente sesgado y hay que hablar de mamíferos.

En el momento del nacimiento de cualquier mamífero éste ha pasado por los siguientes procesos de marcaje epigenético que son comunes a todo el órden:

• Ha sufrido un proceso de embriogénesis que ha dado lugar a todas las partes corporales del mismo, desde arriba a abajo y desde dentro afuera. Este marcaje es epigenético y muchísmo más complejo de lo que se suele plantear. Piensa sólo en el desarrollo de una extremidad, como las ramas de un tronco crecen hacia fuera, pero en un momento dado tiene que dar lugar a palmas y dedos o pezuñas. O sea que las células tienen que guardar de alguna manera la información de que ya es el momento de hacer las falanges y después las uñas. Por poner un ejemplo muy simple.
• Esto no es lo único que ha ocurrido, en el núcleo de las células de ese nuevo ser algunos cromosomas se silencian selectivamente en función de que vengan del padre o de la madre, e el fenómeno conocido como impronta parental, siguiendo esta nomenclatura, los genes impronados son los que resultan silenciados. Por ejemplo, en humanos se sabe que en el mismo fragmento de los cromosomas 15, concretamente el 15qII-13, se metila (silencia) el gen UBE3A del 15 paterno y el gen SNRPN del 15 materno. Pero no son los únicos, a pesar de que el porcentaje sobre el total de genes es inferior al 1% (¿cuántos genes tenemos?, alrededor de 25000, pues echa cuentas) algunos son tremendamente importantes como es el caso del gen IGF2/Igf2 que codifica el factor de crecimiento insulínico, la copia que es activa en este caso es la paterna.
• ¿Es este nuevo ser una hembra de cariotipo normal?. Pues tenemos una capa más de marcas epigenéticas, que en realidad es el mismo fenómeno que el anterior pero mucho más generalizado: la inactivación de uno de los cromosomas X. El asunto es que al ser el homólogo del cromosoma Y, que en el caso humano tiene 27 cromosomas sólo (nadie niega su importancia, pero son pocos) el cromosoma X tiene que ser la caña (y lo es, cuando se van a estudiar la historia evolutiva de nuestra especie usando estudios de cromosomas las sorpresas más increíbles se las encuentran en el X. Si eres hombre, tienes uno de estos, así que esto también va por ti). Tiene que ser capaz de suministrar un montón de productos bioquímicos por si solito cuando está emparejado con el Y, así que si se empareja con otro X el exceso de estos productos sería perjudicial para las hembras. ¿Solución?. Uno de los cromosomas calladito -no sé si por entero- y a vivir la vida. En los mamíferos placentarios la inactivación es al azar, no hay preferencia por el materno o el paterno, pero en los marsupiales se calla al paterno.
• Pero no acaba ahí la cosa, ahora vamos a mirar a nuestros parientes más cercanos. No vayamos al espejo sino al árbol filogenético, son los chimpancés y bonobos, ambos con el mismo grado de parentesco evolutivo con nosotros, compartimos el 99% del genoma con ellos. Diversos estudios han encontrado diferencias epigenéticas que regulan genes iguales en ambas especies. Si no fuera por estas marcas podríamos oler muchísimo mejor, porque muchos de los genes dedicados a este sentido están silenciados total o parcialmente en humanos mientras que en chimpancés no (hay otros genes que están mutados). Por el contrario, los genes relacionados con ciertos aspectos de la neurotransmisión cerebral y el habla están mucho más activos en humanos.
• ¿Hay más?. Sí, nuestro ser recién nacido también tiene marcas epigenéticas en otros genes que pueden ser potencialmente nocivos en su especie. En el estudio de tumores se ha llegado a afirmar que es como si la célula tumoral escogiera los genes que quiere expresar para ser más tumorogénica.

 

Imagen del trabajo Consultar: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128197530000064 para completar la bibliografía

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Todo esto ha pasado en las células de ese nuevo mamífero sano, y todavía dudamos de que existan marcas epigenéticas heredables…¿Cómo podemos olvidarnos de todo esto tan fácilmente?. Es evidente que este nuevo mamífero sano, sea un burrito o una bebé humana ha tenido que sacar la información sobre estas marcas epigenéticas de algún lado, no se la inventado de la nada, y esto ocurre una y otra, y otra, y otra vez a lo largo de las gestaciones de todos los burritos y todas la bebitas sanas que son y serán. Esas marcas epigenéticas pasan de generación en generación haciendo su pequeño milagrito y no podemos obviarlas tan groseramente. El problema es que no sabemos cómo se heredan. Pero eso es un asunto distinto de saber que se heredan.

Ahora bien, como nuestra mentalidad es totamente gencéntrica y amamos las excepciones nos fijamos en un reducidísimo conjunto de marcas epigenéticas que se ha demostrado en laboratorio que son epigenéticas y que se heredan. Ahí es donde entra el famoso experimento sobre la herencia de fenotipos agutí amarillos en ratones, y otros más. Como en estos últimos años hay una suspicacia sobre la posibilidad de la herencia de la epigenética el foco está muy pero que muy encima de estos experimentos de laboratorio. No me voy a extender mucho, voy a mencionar sólo dos casos.

En el caso del gen agutí de ratones se ha demostrado que la marca epigenética sobrepasa la barrera gamética y que el estado de metilación de estos genes en óvulos y espermatozoides es muy semejante al de las células somáticas de machos y hembras respectivamente (sean amarillos o no). Sin embargo usando una técnica muy específica de secuenciación con bisulfato (que puede ver las metilaciones de unas secuenccias muy cortas de ADN) se encontró que los embriones no tenían las marcas epigenéticas de sus padres en el estado de blastocito, es decir que se habían borrado en las primeras fases embrionarias.

Puede que sea buen momento para decir que en mamíferos las marcas epigenéticas se someten a dos fases de borrado, uno en la gametogénesis y otro en las primeras etapas de la embriogénesis.

Así que estos embriones habían perdido las metilaciones en el gen agutí y esto fue toda una sorpresa porque se asumía que la herencia de estas marcas epigenéticas se debía a que no se borraban estas metilaciones (cosa que sí era cierto para una mitósis normal y corriente).

Tuvieron que plantear nuevas hipótesis, que la marca estuvieran en las histonas o lo que parece más probable comprobando otros estudios sobre la herencia de cierta proteína que provoca la aparición de parches blancos también en ratones, que moléculas de ARN mensajero no codificantes fueran las que traspasaban esa barrera embrionaria de borrado y pasaran la información epigenética a los embriones, futuros ratones.

Orto estudio que también resulta muy revelador fue un fracaso de los que son productivos. A un grupo de científicos se les ocurrió someter a unos ratas machos a un enorme estréss, de resultas de lo cual crecieron con menor tamaño de lo habitual. Los cruzaron con hembras lozanas y la descendencia también fue de menor tamaño de lo habitual. He mencionado antes que todas las pruebas epigenéticas están sometidas a mucha crítica, así que otro grupo de investigadores quisieron ver si era válido el experimemto. Criaron a las ratas macho en las mismas condiciones, les sacaron el esperma e inseminaron a las hembras, resultado…descendencia normal y corriente. Estos científicos dedujeron que no había epigenética aquí, que probablemente la descendencia canija se debía a que la hembra conocía al macho y era ella la que no quería desperdiciar recursos en unos pobres genes. Pero no es todavía mucho más sorprendente que estas hembras tan listas sean capaces de limitar esos recursos?, por no hablar de que parecen entender que la gestación es consecuencia del apareamiento.

Y este es el asunto, se han hehco muchas críticas y objecciones a muchos experimentos de laboratorio y estudios sobre humanos, diciendo que mucha de la epigenética aparentemente heredada se debe a las condiciones in útero…pero al examinar más de un estudio o experimento, las consecuencias de aceptar la objección son todavía más sorprendentes y chocantes que la propia epigenética.

De momento no se admite totalmente que algunos de los estudios hechos en humanos sean prueba de la herencia de marcas epigenéticas determinadas. Tenemos una esperanza de vida mucho mayor que los ratones y ratas de laboratorio, nos reproducimos más lentamente, no tenemos la inmensa semejanza genética que tienen estos y un largo etc. O sea, que se pueden acoger a un millón de excusas para no admitir que pasa, que la epigenética es posible en humanos, e imprescindible para poder nacer.