La semana pasada conté que no todo el mundo habla de lo mismo cuando usa el término epigenética, y que la definición que se usa más comunmente hoy en día es la que dio Robin Holliday: "
Epigenética es “el estudio en cambios de la función de los genes que son heredables mitótica o meióticamente y que no conllevan un cambio en la secuencia de ADN”."
Hay que explicar que el término "heredables" es bastante controvertido, y generalmente solo se usa para aludir a la herencia mitótica. Es decir, la herencia dentro del cuerpo de un individuo, durante la vida de dicho individuo.
Cuando hablamos de herencia intergeneracional, es decir, que los hijos hereden estos cambios, los epigenetistas -de momento- son muy prudentes y usan el término transferencia epigenética integeneracional, y se reconoce como tal cuando las marcas epigenéticas que controlan la expresión de los genes pasan a las siguientes generaciones de forma no genética. Es decir, que si como especie, heredamos un gen que controla el bloqueo epigenético temprano de ciertos genes en el cerebro, eso se considera herencia genética, no epigenética.
En este post voy a hablar de transferencia epigenética intergeneracional.
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De acuerdo, ahora volvemos a nuestro tiempo y acordamos que en biología molecular, genética, evolutiva y medicina se usa la definición de Adam y Wu (y de Holliday), para entender cómo funciona tenemos que entender qué moléculas actúan “apagando y encendiendo” genes y cómo lo hacen.
Pues bien, a esas moléculas se les denomina “marcas epigenéticas” y actúan de diferentes maneras. Se han descrito unas 20 marcas epigenéticas (en todos los organismos que se han investigado). En este artículo de wikipedia se habla de cómo actúan estos mecanismos. Los más frecuentes en mamíferos son la metilación del ADN, las modificaciones en las histonas y las alteraciones en la cromatina. En esta respuesta de David Valle se explica cómo operan estos mecanismos, y me parece muy importante destacar que a pesar de que está muy generalizado hablar de la epigenética en su vertiente “represora” (apagado de genes), también puede muy bien “potenciar” (encender al máximo) determinados genes, como explican muy bien en las respuestas a esta pregunta (In which cases, if any, do epigenetic marks act as promoters and not inhibitors of some gene activity? Are there examples in mammals?) Antonio Carusillo y Jeff Hammerbacher.
Copio aquí algunos fragmentos del texto de Carusillo como ejemplo de que la epigenética puede actuar potenciando y no solo reprimiendo la acción de un gen:
Epigentics shoud not be considered only when it comes to the silencing of a gene, thereby do not mistake Epigenetics itself with Imprinted Genes, those are a consequence of Epigenetics mechanism but they are not the whole story. Epigentic marks as acetylation or even methylation -
Example of this can be found in the GATA complex or known to recruit Tip60 or GNC%, that is an example of HAT ( acetyl transferase ) that is known to promote acetylation at specific gene promoters and promoting gene trasncription. An example of this is the working mechanism of the MYC oncoprotein, which can recruit HAT complex to gene prmoter and as consquence gene transcription.
MYC recruits the TIP60 histone acetyltransferase complex to chromatin.
Another example is the Trithorax protein complex that although it may have both activating and repressive functions, it is considered to be the counterpart of the Polycomb complex ( involved for example in the epigenetic silencing of the HOX genes ) thereby associated with the deposition of activating epigenetic marks such as H3K4 methylation.
También hay que decir que en función de cómo se entienda lo de no alterar la secuencia de ADN, algunos mecanismos se podrían considerar, o no, como epigenéticos. Esto ya lo explicó el mismo Robin Holliday en su escrito “Epigenetics come of age in the 21th century”.
Y
que, a pesar de la impresión que tiene la gente de que se conocen todos
los mecanismos celulares, no tenemos mucha idea de cómo se replican las
marcas epigenéticas en las histonas durante el proceso de mitosis
(división celular normal). De nuevo Antonio Carusillo lo explica, Antonio Carusillo's answer to How is epigenetic modification copied during DNA replication? (la copio aquí, porque me encanta la sencillez y claridad con la que escribe Antonio)
Well actually this is an hot topic in Epigentics and it still falls to be understood. Although there are many research groups , you may check one of the review by Anja Groth research group : Histone chaperone networks shaping chromatin function
The thing is, epigentic modifications concern not only the DNA , whose main ( and maybe the only one ) epigentic modification is the CpG methylation and this late is manteined and copied by DNMT ( DNA-Methylase Family ) that is principally made of DNMT 1 and DNMT3 where the DNMT1 is involved in de novo methylation, it actually primers the methylation and then is propagated by cooperating with DNMT3.
But what about the histones ? Histone tails are also target of epigentic modification ( methylation, acetylation, even phosphorylation may affect the Histones landascape and as consequence gene expression ). What is known is that when DNA replication occurs , the histones detach and than they randomly end up on one of the two strands ( the old and the newly sythetized ), then new histones ( since the old ones were distributed within the old strand and the new strand, you ideally still need half of the histones to cover the whole old and new strand ) are synthesized and distributed along the two strands. Now these histones are brand new, so how “they know “ where to go and how they know “ what modification have to apply to their tails so that epigentic modifications of the daughter cells are the same as the mother cells? The molecular basis of this great enigma is yet to be solved but many groups are struggling and succeeding to make it clearer and clearer!
Tenemos mucho que comprender sobre cómo actúa molecularmente la epigenética, se trata de algo todavía mucho más complejo que la genética y mucho más sutil, pero si esto ya es difícil de entender… la herencia de la epigenética es el colmo.
Antes de hablar de herencia de marcas epigenéticas vuelvo a las polémicas entre genetistas y epigenetistas, y a la barrera de Weismann (entendiéndola como separación entre líneas somática y germinales).
En esto de la herencia los divulgadores se han apresurado a atar el carro delante del caballo y asegurar que no es posible en mamíferos por la dichosa barrera de Weissmann.
Esto forma parte de una reacción contra la prodigalidad con la que se ha usado el término de epigenética durante la primera década del siglo XXI, pero lo cierto es que no es una crítica bien fundamentada. Antes de decir que algo es imposible hay que demostrar que lo es.
Se acepta desde los años 70 que en mamíferos se heredan dos tipos de marcas genéticas, las referentes al imprinting de unos cuantos genes, y el silenciamiento del cromosoma X en las hembras. Se sabe que estas marcas pasan entre generaciones no por mecanismos genéticos, sino de otra forma que no se alcanza a comprender bien.
También se sabe que en mamíferos existe una doble instancia de borrado de marcas epigenéticas, una durante la formación de los gametos y otra recién formado el nuevo embrión.
Esto de la formación de gametos o gametogénesis es especialmente complejo en el caso de las hembras, porque la diferenciación de las células que darán lugar a los óvulos comienza antes del nacimiento de la hembra (¿En qué estado de la meiosis quedan los futuros óvulos en las hembras de mamífero justo en el nacimiento?). Así que una de las pegas que se ponen más a menudo a los estudios de herencia epigenética en mamíferos en los que intervienen hembras que pasan las marcas a su descendencia es que posiblemente estas marcas se deben al efecto del útero. Por este motivo se suele exigir que haya transmisión de marcas entre 3 generaciones en el caso de las hembras, y de dos en el caso de los machos. Esto también es el motivo de que muchos estudios de herencia epigenética se hagan con machos, para evitar esta objeción.
En este gráfico explica muy bien la pega que se le pone a reconocer transmisión de marcas epigenéticas en mujeres (y hembras mamíferas en general).
Pues bien, como he dicho antes incluso los más reacios a reconocer la transmisión de marcas epigenéticas en mamíferos reconocen que hay casos en que sí que pasan. Y que no sabemos bien cómo pasan (respuestas de David Valle y Leandro Ortega a En la herencia epigenética en mamíferos, ¿cómo sobrepasan las marcas epigenéticas el doble borrado en la gametogénesis y durante la embriogénesis?¿Se transmiten como tales marcas o mediante otros mecanismos biomoleculares?
De momento esto es lo que sabemos, pero suponemos mucho más, que hay mucha más transmisión de marcas epigenéticas en mamíferos: Lamarck rises from his grave: parental environment-induced epigenetic inheritance in model organisms and humans.
Este trabajo me impresionó, no puedo decir otra cosa. Por eso quiero copiar este gráfico de uno de los experimentos a los que alude:Hay un experimento muy prometedeor con ratones del que se desprende que el miedo adquirido a un olor se puede transmitir por tres generaciones por vía paterna. Bueno, el estudio no le resultó fascinante a los pobres ratones que eran sometidos a descargas para que los asociaran con el olor a una sustancia que recuerda mucho a las almendras (ningún ratón no troquelado rechazaría una jugosa almendra). Los pobres ratones expuestos desarrollaron pronto un miedo paralizante a este olor, algo parecido a que el olor de la vainilla nos dejara temblando de miedo a los humanos.
Probaron si los hijos y nietos de estos ratones (siempre por vía paterna) seguían reteniendo el miedo a este olor y así fue. Se usaron machos porque en epigenética es mucho más fácil demostrar la transmisión de caracteres por vía paterna, ya que en el caso de las hembras se podrían poner objecciones como la exposición in útero de las crías y otras más.
Un buen resúmen gráficol experimento que comento,publicada aquí: Herencia
epigenética del miedo en ratonesSe está investigando si se transmiten marcas epigenéticas con el esperma de los padres. Todo un panorama para investigar. Pero lo asombroso es que estamos ante las primeras instancias de transmisión de un instinto.
Pero se trata de un instinto de evitación. Lo cual es bastante lógico, son más fuertes que los instintos de acción ya que para la supervivencia es mucho más importante evitar certeramente lo que debes evitar que hacer algo correctamente (en este segundo caso tienes más opciones de equivocarte).
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Bueno, me he dado cuenta de que tengo mucho material en esto de la epigenética y que tengo que añadir más cosas, (y ordenarlas mejor :))
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Maerial que consulté en su día:
cómo operan los mecanismos epigenéticos
The paternal hidden agenda: Epigenetic inheritance through sperm chromatin.
The Gene: An Intimate History eBook: Siddhartha Mukherjee: Kindle Store
On epigenetics: we need both Darwin’s and Lamarck’s theories – Michael Skinner | Aeon Essays
está bien bueno, yo siempre usé la palabra epigenética, por que así lo aprendí, tanto a la inhibición como activación de la expresión de genes, por ejemplo cuando hay cambios neuroquímicos en la potenciaicón a largo plazo en el caso del "onset" de muchos trastornos mentales, o por el uso de fármacos que inhiben o expresan por ejemplo, otro ejemplo sería en la organogénesis, la influencia intra uterina, en las metamórfosis en el caso digamos de insectos o el cambio de pelaje y conducta en los animales segunla estación, incluso en los genes saltarines y hasta en la especiación rápida, pero la verdad no tenía ni idea Irenita que ahora únicamente el término epigenética únicamente a lo que es heredable y únicamente a lo que sea heredable.... siempre vi la epigenética (por que así lo aprendí) como expresiones o inhibiciones genéticas que ya estaban en el organismo sin la necesidad de una mutación, tendré que repensar cosas como el onset de los comportamientos migratorios ya no como epigenética, sino ya no se con qué palabra usar para la activación de cosas como instintos que no deben estar presentes todo el año en un organismo o la pigmentación o el tipo de pelaje según el ambiente
ResponderEliminarSí, entiendo lo que dices. Te pongo un símil, imagina el lío que hay con las palabras estado y nación, etc... este lío no existiría sin un proceso histórico, porque en el fondo ambos términos surgen para aludir a algo parecido, pero con sus matices y tras una serie de acontecimientos.
EliminarEste texto, y mi interés por la epigenética empezó tras leer un libro de Manel Esteller, "No soy mi ADN", https://www.rbalibros.com/rba-no-ficcion/soy-adn_4570
Me gustó mucho, pero al llegar al capítulo sobre el marcaje epigenético de ciertos genes en el cerebro de humanos y chimpancés, me quedé un tanto extrañada, de acuerdo que esos genes están marcados epigenéticamente, pero el asunto es que no es por respuesta al ambiente, sino porque por especie lo heredamos así.
Eso me tuvo buscando trabajos y videos, y vi que hay muchas contradicciones entre la literatura y la divulgación en lo que se afirma que es epigéntica. A esto se le añade que el término ha cambiado mucho con el tiempo, y que hay una contrarreacción entre investigadores porque se ha abusado mucho del tiempo, por parte de divulgadores de la biología, durante la década pasada.
Lo único que digo es que es importante, en algunos contextos, dejar muy claro a qué nos referimos cuando hablamos de epigenética, porque al mezclar nociones diferentes se puede inducir a confusión. Por ejemplo, a una investigadora de la herencia de marcas epigenéticas, como Nesa Carey, la del video, jamás le dejarían decir que es herencia epigética lo de que tengamos metilaciones diferentes de genes equivalentes, en chimpancés y humanos.
En este sentido, admitiendo una definición tan restrictiva de la herencia epigenética (que haya unas marcas epigenéticas inducidas por el ambiente que se transmiten entre varias generaciones de animales) es importante, porque no cabe duda de que esa transmisión juega un papel en la supervivencia de una especie, y seguramente también en la evolución. El escrito está enfocado hacia la biología teórica y la evolución.
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En psicología, ¿se está hablando más de epigenética ahora, verdad?