Clasificación de las condiciones de intersexualidad. Sistema DSD ó ASD
Hasta 2006 se empleaban diferentes nomenclaturas, en muchos países se usaban términos como "hermafroditismo" y "pseudohermafroditismo" que podían ser muy deningrantes para estas personas (imaginad el golpe emocional para una chica que vaya al médico porque no le viene la menstruación, y termine con un diagnóstico de pseudohermafroditismo masculino).
En 2006
se propuso un nuevo sistema de clasificación con el nombre genérico de
"trastornos de la diferenciación sexual" o "anomalías de la
diferenciación sexual", en inglés el término es "disorders of sexual
development" [DSD]. Posteriormente se quiso cambiar la palabra disorder por differences o diferencias, puestos que disorders también tiene un matiz peyorativo. Hoy en día muchas personas con estos cuadros clínicos se inclinan por la más neutral "Variaciones". (Ya he explicado que el texto original lo escribí hace más de dos años, y es por ello que empleé las siglas DSD que son las comunes en textos académicos).
Generalmente se usan los acrónimos DSD y también ASD. En literatura médica, sin embargo, sigue usándose la expresión "disgenesia gonadal" que alude a anomalías en el desarrollo y anatomía de las gónadas (testículos y ovarios).
La
notación 46, XX o 46, XY implica tener 46 cromosomas (lo normal en
humanos) con dos cromosomas sexuales (XX en mujeres, XY en hombres). Si
una persona presenta monosomía del X, sería 45, X.
- DSD de origen cromosómico. Agrupa a las condiciones DSD originadas por anomalías en el número de los cromosomas sexuales.
- DSD 46, XY. Agrupa a las condiciones DSD de personas con cariotipo normal masculino.
- DSD 46, XX. Condiciones DSD de personas con cariotipo normal femenino.
A pesar de existir este sistema de clasificación es importante señalar que el abanico de condiciones DSD es enormemente variado, y que personas con mutaciones en el mismo gen pueden presentar fenotipos muy diferentes entre sí, mientras que personas con un fenotipo parecido pueden tener formas muy diferentes de DSD.
1 ) DSD de origen cromosómico
El
término mosaico o mosaicismo implica que una persona tiene diferente
dotación génica en diferentes células. Estas personas proceden de un solo
cigoto, pero durante su desarrollo embrionario se produce una división asimétrica de forma que una célula queda con un cromosoma de menos y la otra con una trisomía. A partir de la proliferación celular intrauterina, desarrollan líneas de células trisómicas y otras monosómicas.
El término quimerismo alude también a personas con dotación génica en diferentes células … pero porque esa persona procede de la unión de dos embriones en el útero. A estas personas también se les llama quimeras.
Para no dar pie a error, no hay que confundir estas condiciones que se producen durante el desarrollo intrauterino con los microquimerismos que puede adquirir una mujer tras un embarazo o las polisomías que se producen en algunas células por proceso de envejecimiento. Aquí estoy refiriéndome siempre a procesos anteriores al nacimiento.
Taylor Muhl es una modelo que explota su condición de quimerismo, como se puede ver cada mitad del cuerpo tiene dos colores de piel completamente diferentes. En el caso de Taylor no hay intersexualidad, pero da una idea de cómo una sola persona puede proceder de dos cigotos diferentes. Eso sí, el quimerismo es extraordinariamente poco frecuente.
Entre las DSD de origen crmosómico se incluyen:
- Síndrome de Turner (45, X) y sus variantes y Síndrome de Klinefelter (47, XXY) y sus variantes.
- 45, X/46, XY (También descrita como disgenesia gonadal mixta, dsd ovotesticular)
- 46, XX/46, XY (DSD quimérico, ovotesticular)
Síndrome de Turner: Un solo cromosoma X, o mosaicos XX/X (en un 30% de los casos[2]). Afecta únicamente a mujeres. Provoca baja estatura y falta de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, tienen un aspecto infantil cuando están en edad adulta.
Síndrome de Klinefelter:
tienen un cromosoma X extra (XXY) o son mosaicos 46,XY/47,XXY. La
variante mosaico generalmente provoca síntomas más leves. Son hombres,
generalmente altos, que tienen un bajo desarrollo de las gónadas y los
órganos sexuales. Pueden presentar bajo tono muscular, ginecomastia
(senos agrandados) entre otros síntomas. No son raros los problemas cardiacos.
Disgenesia gonadal mixta: son
personas con mosaicismo 45 X/46XY. Presentan un testículo en un lado y
una gónada indiferenciada en el otro. El fenotipo es masculino en el 30%
de los pacientes y femenino en el 60%[3]. La localización testicular suele ser intraabdominal, aunque puede ser también escrotal (13%)[4]. Estas personas pueden tener también vagina, útero y al menos una trompa de Falopio. Recalco que tienen fenotipo masculino o femenino porque a pesar de la disgenesia gonadal, sí presentan un fenotipo diferenciado.
DSD quimérico, ovotesticular: A esto en muchos países y durante muchísimo tiempo se le ha llamado "hermafroditismo verdadero". Por suerte, esta terminología está obsoleta, desde el punto de vista de la biología no son hermafroditas (aunque no es raro que se presenten así en foros, repitiendo la forma en la que se los diagnosticó hace años). Tienen tejido gonadal de los dos tipos, pueden tener un ovario y un testículo pero es mucho más común que presenten un ovotestis que es una gónada con tejido de ambos tipos, en un lado o en los dos. Respecto al fenotipo de las personas, su apariencia puede ser masculina o femenina. No hay casos documentados en los que funcionen simultáneamente ambos tipos de tejido gonadal. Algunas personas pueden tener un ovario en un lado y un testículo en el otro, mientras que en otros casos aparecen en ambos lados tejido testicular y ovárico[5]
En ocasiones son fértiles, desde 2010 se han registrado al menos 11 casos reportados de fertilidad en seres humanos "hermafroditas verdaderos" en la literatura científica. Pero no alimentemos el dañino rumor de que se pueden perjudicar a sí mismos, esto es imposible anatómicamente y además nunca les funcionan simultáneamente ambas gónadas.
2) DSD 46, XX
Anteriormente se le denominó pseudohermafroditismo femenino.
Hiperplasia suprarrenal congénita:
Es la causa más frecuente, que explica alrededor del 40–45% de los casos de DSD 46XX. Suelen tener todos los órganos internos femeninos pero generalmente la consulta sobre el sexo se realiza por un clítoris hipertrófico. Las glándulas suprarrenales están situadas encima de los riñones -de ahí su nombre- y producen hormonas sexuales y cortisol en procesos controlados por enzimas.
En la hiperplasia suprarrenal congénita el feto no produce suficiente cortisol porque tiene mutaciones que le impiden segregar las enzimas que median este proceso. Las glándulas suprarrenales tienen que trabajar más para generar el cortisol, por lo que se vuelven hipertróficas, y como efecto secundario producen demasiada testoterona, andrógeno que produce los cambios que se han descrito arriba. Además de esto, las suprarrenales están implicadas en el control del equilibrio metabólico del cuerpo.
Los
genes que se asocian con esta condición son sobre todo CYP21 (cromosoma
7) y CYP11 (cromosoma 11). Se trata de mutaciones de estos genes de
herencia recesiva. Es un fenómeno de herencia recesiva. Cuando la
hiperplasia está ligada al gen CYP21, puede darse una variante de la
hiperplasia más peligrosa que conduce a síntomas de deshidratación e
hipotensión en las primeras semanas de vida por un déficit de
aldosterona.
Ambiente hormonal en el útero: Determinados medicamentos, como algún anticonceptivo oral, pueden llevar a un exceso de andrógenos (hormonas masculinas) que son absorbidas por el feto y provoca estos efectos de "virilización" de la anatomía genital de las niñas. En otros casos el origen del exceso de andrógenos son tumores de la madre, el caso más frecuente es el de tumores ováricos virilizantes, también se da por tumores en las suprarrenales de la madre que lleven a superproducción de andrógenos.
Deficiencia de la enzima aromatasa: La aromatasa es esencial para la producción de estrógenos. Mientras en las causas anteriores sobraban andrógenos, lo que ocurre aquí es que el feto produce pocos estrógenos. Se debe a mutaciones en el gen CYP19 (cromosoma 15) que lo hacen menos funcional. Se trata de otro fenómeno de herencia recesiva.
En estos casos se puede provocar una virilización aparente de los genitales femeninos en las niñas recién nacidas, pero también es frecuente que se descubra en la pubertad, por la ausencia de la regla.
DSD 46 XX de origen directamente genético
En el 90% de los casos se debe a que tienen un fragmento de cromosoma Y con el gen SRY (fundamental para iniciar la diferenciación hacia sexo masculino) incluído. Este gen a su vez actúa sobre otros, denominados "mediadores" para completar el proceso.
Fuentede la imagen.
En el resto de los casos, la explicación es más sorprendente aún. En un estudio
, publicado en Nature Communications por investigadores del Instituto de Investigación Infantil Murdoch (Australia), ha identificado el mecanismo de uno de esos mediadores de la acción del gen SRY. Se trata del gen SOX9, activado por SRY y que produce un factor de transcripción, es decir, un estimulador de la expresión de otros genes. Así, SOX9 es un eslabón en una de esas cadenas, en concreto la que lleva al desarrollo de los genitales masculinos. Si se rompe ese eslabón, la cadena no funciona y los testículos no se desarrollan. Si por el contrario ese eslabón se multiplica, se favorece el desarrollo de los testículos cuando no debería ocurrir, incluso sin la presencia del SRY[6]. El gen SOX9 no se ubica en los cromosomas sexuales sino en el cromosoma 17. Por supuesto no es el primer caso conocido de control del sexo a través de genes situados en cromosomas que no son los sexuales, pero sirve para reforzar la idea de que el sexo no solo está en los cromosomas sexuales.
El grado de masculinización varía pero en general presentan un fenotipo masculino y no es extraño que descubran este cuadro clínico cuando consultan por problemas de infertilidad .[7]
Otro gen que se ha propuesto como causa de este fenotipo masculino con genoma femenino es el DAX1 en el cromosoma X[8].
Fuente de la imagen: Pseudohermaphroditism - an overview
Ejemplos de intersexualidad. El grado de feminización o masculinización varía entre los individuos. (A) SIA total: en el síndrome de insensibilidad androgénica completa (SIA), los cromosomas sexuales XY y los testículos están presentes, pero las células no responden a la testosterona, lo que da como resultado una apariencia feminizada. (B) SIA parcial; Una respuesta reducida a los resultados de testosterona en la feminización parcial de los individuos XY. (C) La deficiencia de 5α-reductasa resulta de la incapacidad de las células para convertir la testosterona en DHT. Los genitales externos masculinos, que responden a la DHT, no se desarrollan completamente en la infancia, pero el aumento de andrógenos en la pubertad masculiniza a estos individuos, y generalmente cambian la identidad de género de mujer a hombre. (D) XX hembras cuyas glándulas suprarrenales en desarrollo son deficientes en la producción de esteroides suprarrenales producen un exceso de andrógenos que masculiniza a las niñas.
3) DSD 46, XY:
Para formar los genitales masculinos, el feto ha de tener un equilibrio adecuado de hormonas masculinas y femeninas durante su desarrollo.
Disgenesia gonadal 46, XY: Se relaciona con los genes SRY, SOX9, NR5A1, WT1, DHH, etc. Prácticamente todos los genes que influyen en la diferenciación hacia fenotipo masculino pueden ser origen de la disgenesia.
a) Síndrome de Swyer o disgenesia testicular bilateral. No tienen el gen SRY o sus receptores. Las gónadas no se diferencian hacia testículos y pueden tener anatomía femenina externa e interna.
b) Agonadia ó síndrome de regresión testicular. Sería el equivalente a la síndrome de la Chapelle explicado más arriba. Herencia recesiva vinculada al cromosoma X.
c) Anorquia.
d) Agenesia de las células de Leydig: Los testículos no presentan células de Leydig (encargadas de la producción de testoterona). Presentan aspecto femenino. Se ha relacionado con resistencia a la hormona LH por inactivación del receptor de la LH.
e) Persistencia de los derivados mullerianos, a veces se lo describió como pseudohermfroditismo interno. Tienen fenotipo externo masculino pero con resto del útero, tercio superior de la vagina y trompas de Falopio en el abdómen, en un saco herniario. Se creen que se heredan recesivamente por cromosomas no sexuales. Suele provocar infertilidad.
Insensibilidad a los andrógenos: (También llamado SIA por sus iniciales o síndrome de Morris) Es la causa más común de DSD 46 XY. Pueden ser totalmente insensibles a los andrógenos o solo parcialmente insensibles. Se suele abrevaiar a SIA (en inglés a AIS).
a) Insensibilidad total a los andrógenos.
y caderas. La única anormalidad es la falta de la menstruaciónEl SIA completo impide totalmente el desarrollo de cualquier característica masculina. El individuo nace y se cría con una absoluta apariencia femenina. El cuerpo es el de una mujer, con senos, vagina
. Ésta no se da ya que la persona no tiene útero ni ovarios, por lo cual está imposibilitada para concebir. Si se realiza un examen genético, se observa que efectivamente la persona tiene los cromosomas XY, pero que sus células no pueden responder a los andrógenos[9]
b) Insensibilidad parcial a los andrógenos. Tan solo se da en el 10 % de los SIA
En el SIA incompleto hay una mezcla de características femeninas y masculinas. Por ejemplo, hay casos de personas con esta condición que tienen características masculinas y han desarrollado senos. También se puede producir la criptorquidia
, que es cuando uno o los dos testículos no descendieron al escroto. [10]
La causa genética conocida del SIA son las mutaciones del gen AR del cromosoma X, que es el gen responsable del reconocimiento de los andrógenos. Una vez más el cromosoma X demuestra su importancia en el desarrollo de las características masculinas. Existe un gran abanico de mutaciones del gen AR detectadas y generalmente se heredan recesivamente, por vía materna.
En un 30% de los casos los SIA no tienen antecedentes familiares, y son mutaciones "de novo"[11]
Error en el metabolismo de la testoterona
de la imagen
Las deficiencias de 5α reductasa, una enzima, provocan que los niños nazcan con genitales aparentemente femeninos. Gneralmente se les confunde con niñas y se los cría como tales, hasta que con la pubertad se producen cambios como el crecimiento del pene, voz grave, e incremento de la musculatura según el patrón masculino. Es el caso de los güevodoce
de Centroamérica. En Nueva Guinea también hay casos similares y sufren mucha más marginación que en América.
Alteraciones de la síntesis de testorona
Solo explican el 4% de las DSDs 46XY, y pueden deberse a cualquier gen implicado en la ruta de la fabricación de la testorona.
Quiero terminar recordando el enorme tabú al que sometemos a estas personas, y una vez más pidiendo un mínimo de comprensión hacia su condición. No hablar de la intersexualidad es fomentar la marginación de las personas que tienen alguna condición asociada a la misma.
Fuentes de referencia:
Sistema de clasificación DSD
Descripción de las condiciones y causas:
Notas al pie
[2] Mosaico genético - Wikipedia, la enciclopedia libre[3] Términos del diccionario médico de la Clínica Universidad de Navarra[4] Términos del diccionario médico de la Clínica Universidad de Navarra[5] Hermafroditismo verdadero - Wikipedia, la enciclopedia libre[6] XX males SRY negative: a confirmed cause of infertility.[7] XX males SRY negative: a confirmed cause of infertility.[8] DAX1 - Wikipedia[9] Síndrome de insensibilidad a los andrógenos - Wikipedia, la enciclopedia libre[10] Síndrome de insensibilidad a los andrógenos - Wikipedia, la enciclopedia libre[11] Androgen insensitivity syndrome - Wikipedia
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